ANTIHISTAMIN

Anti Histamin

Antihistamin adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor –histamin (penghambatan saingan). Pada awalnya hanya dikenal satu tipe antihistaminikum, tetapi setelah ditemukannya jenis reseptor khusus pada tahun 1972, yang disebut reseptor-H2,maka secara farmakologi reseptor histamin dapat dibagi dalam dua tipe , yaitu reseptor-H1 da reseptor-H2. Berdasarkan penemuan ini, antihistamin juga dapat dibagi dalam dua kelompok, yakni antagonis reseptor-H1 (sH1-blockers atau antihistaminika) dan antagonis reseptor H2 ( H2-blockers atau zat penghambat-asam).

1.H1-blockers (antihistaminika klasik)

Mengantagonir histamin dengan jalan memblok reseptor-H1 di otot licin dari dinding pembuluh,bronchi dan saluran cerna,kandung kemih dan rahim. Begitu pula melawan efek histamine di kapiler dan ujung saraf (gatal, flare reaction). Efeknya adalah simtomatis, antihistmin tidak dapat menghindarkan timbulnya reaksi alergi
Dahulu antihistamin dibagi secara kimiawi dalam 7-8 kelompok, tetapi kini digunakan penggolongan dalam 2 kelompok atas dasar kerjanya terhadap SSP, yakni zat-zat generasi ke-1 dan ke-2.

a.       Obat generasi ke-1: prometazin, oksomemazin, tripelennamin, (klor) feniramin, difenhidramin, klemastin (Tavegil), siproheptadin (periactin), azelastin (Allergodil), sinarizin, meklozin, hidroksizin, ketotifen (Zaditen), dan oksatomida (Tinset).
Obat-obat ini berkhasiat sedatif terhadap SSP dan kebanyakan memiliki efek antikolinergis.

b.      Obat generasi ke-2: astemizol, terfenadin, dan fexofenadin, akrivastin (Semprex), setirizin, loratidin, levokabastin (Livocab) dan emedastin (Emadin). Zat- zat ini bersifat khasiat antihistamin hidrofil dan sukar mencapai CCS (Cairan Cerebrospinal), maka pada dosis terapeutis tidak bekerja sedative. Keuntungan lainnya adalah plasma t⅟2-nya yang lebih panjang, sehingga dosisnya cukup dengan 1-2 kali sehari. Efek anti-alerginya selain berdasarkan, juga berkat dayanya menghambat sintesis mediator-radang, seperti prostaglandin, leukotrin dan kinin.

2.H2-blockers (Penghambat asma)

obat-obat ini menghambat secara efektif sekresi asam lambung yang meningkat akibat histamine, dengan jalan persaingan terhadap reseptor-H2 di lambung. Efeknya adalah berkurangnya hipersekresi asam klorida, juga mengurangi vasodilatasi dan tekanan darah menurun. Senyawa ini banyak digunakan pada terapi tukak lambug usus guna mengurangi sekresi HCl dan pepsin, juga sebagai zat pelindung tambahan pada terapi dengan kortikosteroida. Lagi pula sering kali bersama suatu zat stimulator motilitas lambung (cisaprida) pada penderita reflux.

Penghambat asam yang dewasa ini banyak digunakan adalah simetidin, ranitidine,

famotidin, nizatidin dan roksatidin yang merupakan senyawa-senyawa heterosiklis dari histamin.

Zat-zat yang berdaya antikolinergik dan sedative agak kuat :

1.DERIVAT ETANOLAMIN (X=O)

a.Difenhidramin : Benadryl

Antihistamin ini juga bersifat spasmolitik, anti-emetik dan antivertigo (pusing-pusing). Berguna sebagai obat tambahan pada Penyakit Parkinson, juga digunakan sebagai obat anti-gatal pada urticaria akibat alergi (komb. Caladryl, P.D.).

b.Kiemastin: Tavegyl (Sandos)

Memiliki struktur yang mirip klorfenoksamin, tetapi dengan substituent siklik (pirolidin). Daya antihistaminiknya amat kuat, mulai kerjanya pesat, dalam beberapa menit dan bertahan lebih dari 10 jam. Antara lain mengurangi permeabilitas dari kapiler dan efektif guna melawan pruritus alergis (gatal-gatal).

2.DERIVAT ETILENDIAMIN (X=N)

Obat-obat dari kelompok ini umumnya memiliki daya sedative yang lebih ringan.

•Antazolin : fenazolin, antistin (Ciba)

Daya antihistaminiknya kurang kuat, tetapi tidak merangsang selaput lender. Maka layak digunakan untuk mengobati gejala-gejala alergi pada mata dan hidung (selesma) sebagai preparat kombinasi dengan nafazolin (Antistin-Privine, Ciba).

•Tripelenamin (Tripel, Corsa-Azaron, Organon)

Kini hanya digunakan sebagai krem 2% pada gatal-gatal akibat reaksi alergi (terbakar sinar matahari, sengatan serangga, dan lain-lain).

•Mepirin (Piranisamin)

Adalah derivate metoksi dari tripelenamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feniramin dan fenilpropanolamin (Triaminic, Wander) pada hay fever.

 •Klemizol ( Allercur, Schering)

Adalah derivate klor yang kini hanya digunakan dalam preparat kombinasi anti-selesma (Apracur, Schering) atau dalam salep/suppositoria anti wasir (Scheriproct, Ultraproct, Schering).

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin :

1.           Tripelnamain HCl, mempunyai efek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

2.           Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

3.           Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

3.DERIVAT PROPILAMIN (X=C)

Obat-obat dari kelompok ini memiliki daya antihistamin kuat.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.      Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . 

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2.      Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton

      maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3.      Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super  imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok - samin levorotatori yang lebih aktif.

4.      Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

 Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5.      Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

4.DERIVAT PIPERAZIN

Obat-obat kelompok ini tidak memiliki inti etilamin, melainkan piperazin. Pada umumnya bersifat long-acting, lebih dari 10 jam.

a.Siklizin : Marzine

Mulai kerjanya pesat dan bertahan 4-6 jam lamanya. Terutama digunakan sebagai anti-emetik dan pencegah mabuk jalan. Namun demikian obat-obat ini sebaiknya jangan diberikan pada wanita hamil pada trimester pertama.

b.Sinarizin : Sturegon (J&J), Cinnipirine(KF)

Derivat cinnamyl dari siklizin ini disamping kerja antihistaminnya juga berdaya vasodilatasi perifer. Sifat ini berkaitan dengan efek relaksasinya terhadap arteriol-arteriol perifer dan di otak (betis,kaki-tangan) yang disebabkan oleh penghambatan masuknya ion-Ca kedalam sel otot polos. Mulai kerjanya agak cepat dan bertahan 6-8 jam, efek sedatifnya ringan. Banyak digunakan sebagai obat pusing-pusing dan kuping berdengung (vertigo, tinnitus).

5.DERIVAT FENOTIAZIN

Senyawa- senyawa trisiklik yang memiliki daya antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat dan seringkali berdaya sentral kuat dengan efek neuroleptik.
a.Prometazin: (Phenergan (R.P.)).

Antihistamin tertua ini (1949) digunakan pada reaksi-reaksi alergi akibat serangga dan tumbuh-tumbuhan, sebagai anti-emetik untuk mencegah mual dan mabuk jalan. Selain itu juga pada pusing-pusing (vertigo) dan sebagai sedativum pada batuk-batuk dan sukar tidur, terutama pada anak-anak. Efek samping yang umum adalah kadang-kadang dapat terjadi hipotensi,hipotermia(suhu badan rendah), dan efek-efek darah (leucopenia, agranulocytosis)

•Tiazinamium (Multergan, R.P.)

•Oksomemazin (Doxergan, R.P.)

•Alimemazin (Nedeltran®)

•Fonazin (Dimetiotiazin)

b.Isotipendil: Andantol (Homburg)

Derivat aso-fenotiazin ini kerjanya pendek dari prometazin dengan efek sedatif lebih ringan.
•Mequitazin (Mircol, ACP)

•Meltidazin (Ticaryl, M.J.)

Farmakodinamik :

Fenotiazin mempunyai efek farmakologi yang meliputi efek pada susunan saraf pusat, system otonom, dan system endokrin. Efek terjadi karena antipsikosis menghambat berbagai reseptor diantaranya dopamine, reseptor α-adrenergik, muskarinik, histamine H1 dan reseptor serotonin 5HT2 dengan afinitas yang berbeda. Pada ssp menimbulkan sedasi. Pada otot rangka menyebabkan relaksasi otot rangka. Dan pada hipotensi ortostatik dan peningkatan denyut nadi saat istirahat.

Farmakokinetik :

Kebanyakan antipsikosis di absorpsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolism lintas pertama. Bioavailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar 25-3% sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dan terikat kuatdengan protein plasma serta memiliki volume distribusi yang besar (lebih dari 7 L/Kg). metabolit klorpromazin di temukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemerian obat terakhir.

Hubungan struktur dan aktivitas

1.      Gugus pada R2 dapat menentukan kerapatan elektron system cincin. Senywa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik electron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik electron makin tinggi aktifitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktifitas. Substituent CF3 lebih aktif disbanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik electron lebih besar tetapi efek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktifitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asli (COR), senyawa tetapmenunjukkan aktifitas tranquilizer.

2.      Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatic akan menghilang aktifitas transquilizer.

3.      Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktifitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktifitas penekan ssp yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti Parkinson lebih dominan.

4.      Adanya percabangan pada posisi β–alkil dapat mengubah aktifitas farmakologisnya. Substitusi β–metil dapat meningkatkan aktifitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif di bandingkan dengan isomer dekstro.

TURUNAN ETER AMINO ALKIL (KOLAMIN)

Hubungan struktur dan aktifitas

1.      Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2.      Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.

3.      Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Daftar Pustaka

Ganis S.G, Setiabudy R, Suiyatna. F.D. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Siswanto. 2000. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga.

Pertanyaan :

1.      Dalam peran mengobati alergi, bagaimanakah kerja dari obat antihistamin ?

2.      Berikan contoh obat antihistamin yang umum di gunakan ?

3.      Jelaskan mekanisme kerja dari AH1 dan AH2 ?

4.      Antihistamin tentu memiliki efek samping, apa saja efek samping yang paling sering terjadi dari penggunaan obat antihistamin?

5.      Berikan beberapa contoh obat antihistamin yang efektif digunakan!